Blog de la Fundación redGDPS

Efectos de la empaglifocina en la supervivencia a largo plazo del paciente con diabetes tipo 2

Sabemos que el EMPA-REG OUTCOME fue un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego (ECA), el primero en su grupo de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (iSGLT-2); una familia que tiene el efecto de reducir los niveles de glucemia inhibiendo la reabsorción renal de glucosa, incrementando, consiguientemente, la secreción urinaria de la misma.
Este estudio, que supuso un antes y un después en los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENICV) al mostrar efectos preventivos a nivel cardiovascular (CV), evaluó el efecto de una dosis diaria de empagliflozina (a dosis de 10 o 25 mg) frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares (EvCV) previos (prevención secundaria). Este hecho lo ha diferenciado de otros ENICV de la misma familia, como el DECLARE-TIMI (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) con dapagliflocina, como comentamos, en donde el 60% de los pacientes eran de prevención primaria (solo factores de riesgo cardiovascular –FRCV).
El objetivo primario del EMPA-REG OUTCOME fue muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario hospitalización por angina inestable.
Se incluyeron a 7.020 pacientes durante una duración media de 3,1 años, el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, hazard ratio (HR) en el grupo de la empagliflozina de 0,86 (IC 95% 0,74 a 0,99; p=0,04). En éste, hubo una reducción de las tasas de MCV 3,7% frente a 5,9% del grupo placebo; es decir una reducción del 38% del riesgo relativo -RR-. En la hospitalización por insuficiencia cardíaca (2,7% frente a 4,1%, respectivamente) una reducción del RR del 35% y en la MCC (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente) una reducción del RR del 32%.
Todo ello en un período de seguimiento de 3,1 años.
¿Pero cómo afectan estos datos a nuestros pacientes en la vida real?
Se admite que la esperanza de vida del paciente con DM2 está reducida en 6-7 años a la edad de 60 años de edad cuando se compara con individuos sin esta alteración metabólica. Como serían los resultados del EMPA-REG OUTCOME si se extrapolara al total de la vida del individuo. La carta clínica que comentamos en este post, y firmada por importantes expertos de este campo, aborda este supuesto.
Estimar a largo plazo los beneficios de la empagliflocina en la vida útil residual del individuo. El efecto de la empagliflocina frente al placebo en la MCC según la duración de la vida del individuo utilizando la edad del paciente en vez del tiempo transcurrido desde la aleatorización.
Con ello se estimó una curva de supervivencia no paramétrica según la edad de Kaplan-Meier según cada año de edad y cada grupo de tratamiento. Es decir una estimación anual de la supervivencia según la esperanza de vida residual debajo de la curva hasta un máximo de 90 años.
Las diferencias de las áreas debajo de las curvas de supervivencia se interpretaron como efectos del tratamiento en tiempo libre de EvCV.
Así la supervivencia media a la edad de 45 años fue de 32,1 años con la empagliflocina frente a 27,6 con el placebo, o una diferencia de 4,5 años (IC 95% 1,3–7,8; p=0,007). A la edad de 50 años fue de 28,5 años frente a 25,4, o una diferencia de 3,1 años (IC 95% 0,9–5,3; p=0,005). A la edad de los 60 años fue 21,8 años frente a 19,2 años o una diferencia de 2,5 años (IC 95% 1,1–3.9 p=0,001).
A la edad de 70 años 14,8 frente a 12,8 años o una diferencia de 2,0 años (IC 95% 0,7–3,2; p=0,003). Y por último a la edad de 80 años fue de 7,7 a 6,7 años o una diferencia de 1 año (IC 95% −0,3 a 2,2; p=0,13. Es decir el aumento de supervivencia absoluto se redujo con la edad mientras que el incremento relativo se mantuvo entre un 12-15% independientemente de la edad.
Según esta estimación la empagliflocina a largo plazo mejora la supervivencia entre 1 y 5 años en los pacientes con DM2 con EvCV previos.

Brian Claggett, John M. Lachin, Stefan Hantel, David Fitchett, Silvio E. Inzucchi, Hans J. Woerle, Jyothis T. George, Bernard Zinman, M. Long-Term Benefit of Empagliflozin on Life Expectancy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Established Cardiovascular Disease Survival Estimates From the EMPA-REG OUTCOME Trial.Circulation. 2018;138:1599–1601. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033810

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Confirmado, los inh SGLT-2 presentan mayor riesgo de infecciones genitales que otras terapias

Riesgo comparativo de infecciones genitales asociadas a los inhibidores del SGLT-2: Un estudio de cohortes retrospectivas de vida real.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) son una clase de antidiabéticos no insulinicos (ADNI) que reducen la glucemia independientemente de la insulina mediante la inhibición de la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. Los iSGLT-2 también ejercen efectos beneficiosos adicionales como reducción de la presión arterial (PA), el peso y han demostrado reducir el riesgo cardiovascular (RCV).
Debido a que los iSGLT-2 aumentan la disponibilidad de glucosa en el tracto genitourinario en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se detectó un riesgo tres a cinco veces mayor de infecciones genitales. Como los ECA tienen criterios de inclusión muy estrictos que comúnmente excluyen pacientes con múltiples comorbilidades o alta fragilidad, situaciones relativamente habituales en la población general, se plantean algunas dudas. ¿Los iSGLT2 incrementan este riesgo frente a otros ADNI?, ¿el riesgo es consistente en todos los subgrupos de sexo o edad?, ¿existen diferencias entre las moléculas del grupo o es más pronunciado en un momento determinado del tratamiento?.
Un meta-análisis realizó comparaciones entre los iSGLT-2 y encontró que la Canagliflozina tenía un riesgo ligeramente mayor de infecciones genitales, seguida de Dapagliflozina y Empagliflozina. Sin embargo, debido a la heterogeneidad en las características de los diferentes ECA (por ejemplo, los criterios de inclusión, las definiciones de los resultados y la elección del comparador) los meta-análisis necesitan usar estimaciones de ECA que dificultan determinar las diferencias de riesgo reales.
Para aclarar estas dudas se realizó este estudio de cohortes retrospectivas que utilizó dos grandes bases de datos a las que ya hemos hecho referencia en post previos: TruvenHealth MarketScan ® (Abril 2013 – Diciembre 2016) y Optum © Clinformatics ® Datamart (abril de 2013 – septiembre de 2017), ambos con sede en EE.UU. Estas son bases de datos de seguros de salud que recopilan registros sobre la demografía de los pacientes, pacientes tratados hospitalariamente y también de forma ambulatoria.
En un primer análisis estadístico, utilizando el método de emparejamiento por propensity score se emparejaron cohortes de pacientes de ambos sexos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que iniciaban tratamiento con iSGLT-2 (canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina) o tratamiento con inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4) (sitagliptina, saxagliptina, linagliptina o alogliptina). Se estimó el riesgo de infecciones genitales para los iSGLT-2 en comparación con los iDPP-4 mediante el cálculo del número de eventos, tasas de incidencia y cocientes de riesgo con intervalos de confianza (IC) del 95%.
El resultado primario medido fue “episodio de infección genital”, definido como un compuesto de infecciones genitales por cándida, vaginitis o vulvovaginitis para las mujeres y en los hombres infecciones genitales por cándida, balanitis, balanopostitis, fimosis o parafimosis. Se restringió la definición de infecciones genitales solamente a las relacionadas con candidiasis
En un segundo análisis se crea una nueva cohorte de pacientes en la que se compara iSGLT-2 con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y además se llevaron a cabo dos análisis de subgrupos: primero se examinó el subgrupo de pacientes ≥60 años y segundo se estratificó comparando la dapagliflozina y la empagliflozina con la canagliflozina.
Iniciaron tratamiento con iSGLT-2 174.812 pacientes y 336.922 pacientes con iDPP-4. Se registraron 129.994 mujeres y 156.074 hombres. En las mujeres emparejadas con Propensity Score, se detectaron 3.599 casos de infecciones genitales con iSGLT-2 y 1.247 en el grupo de iDPP-4.
Si comparamos iSGLT-2 con iDPP-4, en las mujeres el HR fue de 2,80 (IC 95% 2,63-2,99), lo que se traduce en un exceso de riesgo por cada 1.000 personas-año de 87,6 (IC 95% 79,1-96,7). En los varones, el HR fue similar al de las mujeres en magnitud 2,66 (IC 95% 2,30-3,08) pero debido a una menor incidencia en los hombres, el exceso de riesgo por cada 1.000 personas-año fue significativamente menor 11,9 (IC 95% 9,4 -15,0).
Usando Canagliflozina como referencia, el riesgo de infección genital fue similar a Empagliflozina en las mujeres HR 0,97 (IC95% 0,89-1,05) y en los hombres HR 0,97(IC 95% 0,80-1,15), y Dapagliflozina en las mujeres HR 0,90 (IC 95% 0,83-0,97) y en los hombres HR 0,99 (IC 95% 0,83-1,17).
Los resultados fueron similares al comparar iSGLT-2 con aGLP-1 en las mujeres HR 2,91 (IC 95% 2,73- 3,10) y en los hombres HR 2,85 (IC 95% 2,42-3,35). Si se detectó mayores riesgos de infecciones genitales en los pacientes ≥60 años en mujeres HR 4,45 (IC 95% 3,83 -5,17) y en los hombres HR 3,30 (IC 95% 2,56-4,25).
La asociación infecciones genitales e iSGLT-2 se detectó en ambos sexos y en todas las bases de datos estudiadas, fue de mayor magnitud en los pacientes ≥ 60 años. Estos hallazgos son consistentes con los ECA previos.
Este aumento en el riesgo ya fue evidente desde el inicio del tratamiento (en el primer mes) y se mantuvo elevado durante todo el seguimiento. No se identificaron diferencias significativas entre las diferentes moléculas del grupo iSGLT-2.
Los iSGLT-2 se asocian con un riesgo tres veces mayor de infecciones genitales en comparación con las otras dos clases de medicamentos antidiabéticos (iDPP-4 y aGLP-1) pero no podemos desestimar los potenciales beneficios que este grupo terapéutico puede aportar a nuestros pacientes DM2.
Es necesario sopesar el riesgo de efectos secundarios leves y fácilmente solucionables, sin graves complicaciones, con el potencial gran beneficio que estas moléculas presentan: reducción de presión arterial, peso y sobre todo reducción de RCV. Al fin y al cabo, toda decisión medica se basa en el equilibrio entre el beneficio- riesgo.
En el caso de las infecciones genitales los beneficios cardiovasculares de los iSGLT-2 superan con creces este efecto secundario.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Chintan V. Dave, Pharm.D,SebastianSchneeweiss, Elisabetta Patorno. Comparative risk of genital infections associated with SGLT2 inhibitors:A real-world retrospective cohort study.Diabetes Obes Metab.2018 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13531

Li D, Wang T, Shen S, Fang Z, Dong Y, Tang H. Urinary tract and genital infections in patients with type 2 diabetes treated with sodium‐glucose co‐transporter 2 inhibitors: A meta‐analysis of randomized controlled trials. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2017;19(3):348-355.

EASD. Berlin 2018. El lorcaserin previene la diabetes mellitus y demuestra su no inferioridad cardiovascular. Estudio CAMELLIA-TIMI 61

En nuestro país desde la retirada del último fármaco de la familia de los estimulantes (dexfenfluramina, fentermina, benfluorex,…) para la supresión de apetito, la sibutramina por tener un balance riesgo beneficio desfavorable, y el fracaso del rimonabat (un endocanabinoide con riesgo psiquiátrico) hace 8 años, solo tenemos al orlistat como medicamento para el tratamiento de la obesidad.
Sin embargo, en Estados Unidos (EEUU) tienen algunos más, moléculas específicas y combinaciones de psicotrópicos con las que controlar el impulso a la ingesta.
En el European Association for the study of Diabetes (EASD) se ha presentado el estudio CAMELLIA-TIMI 61 tanto en su aspecto de prevención de la diabetes (DM) como de la prediabetes (PRED) como de no inferioridad cardiovascular (CV) de el lorcaserin, un agonista selectivo de la serotonina que es capaz de reducir el apetito y con ello perder peso en pacientes con sobrepeso u obesidad.
La US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el lorcaserin con dosis de 10 mg dos veces al día en el 2012 y en el 2016 su forma retardada de 20 mg; sin embargo esta sustancia no ha sido aprobada en Europa.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 8 países en 12.000 pacientes con índice de masa corporal (IMC) de ≥27 kg/m2, ≥ de 40 años con alto riesgo cardiovascular (RCV) o ≥ con DM y al menos un factor de riesgo cardiovascular (FRCV).
Los pacientes (6000 en cada grupo) fueron asignados a recibir lorcaserin 10 mg dos veces al día o placebo y fueron seguidos durante 3,3 años de media. En todos ellos se implementó un programa de modificación de los estilos de vida.
Al inicio 6816 (56,8%) tenían DM, 3991 (33,3%) PRED y 1193 (9,9%) normoglucemia.
En un primer objetivo de eficacia metabólica se evaluó la incidencia de DM en pacientes con PRED al inicio. Y como secundario la incidencia de DM en todos los pacientes sin DM, reversión a la normoglucemia en pacientes con PRED y cambios en la HbA1c en pacientes con DM. También se evaluó la hipoglucemia.
Al año de seguimiento los pacientes en tratamiento con lorcaserin tuvieron una pérdida de peso neto frente a placebo de 2,6 kg (IC 95% 2,3–2,9) en los que presentaban DM, de 2,8 kg (IC 95% 2,5–3,2) en los con PRED y de 3,3 kg (IC 95% 2,6–4,0) en los con normoglucemia (p inferior a 0,0001 en todos los análisis).
El lorcaserín redujo el riesgo de DM incidente en un 19% en pacientes con PRED (172 -8,5%- de 2015 frente a 204 -10,3%- de 1976; hazard ratio –HR- 0,81 -95% 0,66–0.99; p 0,038) y en un 23% en aquellos sin DM (174 -6,7%- de 2615 frente a 215 -8,4%- de 2569; HR 0,77 -IC 95% 0,63–0,94; p=0,012).
De la misma forma el lorcaserin incremento de manera no significativa la obtención de la normoglucemia en pacientes con PRED (185 -9,2%- frente a 151 -7,6%-; HR 1,20 –IC 95% 0,97–1,49; p=0,093). A su vez fue capaz en pacientes con DM de producir una reducción de la HbA1c del 0,33% (IC 95% 0,29–0,38; p inferior a 0,0001) frente a placebo al año del inicio y con HbA1c medias de 7,0%. En los pacientes con DM al inicio las hipoglucemias y complicaciones graves fueron raras aunque algo mayores en el grupo de lorcaserin.
En cuanto a las complicaciones microvasculares el lorcaserin mejoró las complicaciones microvasculares en los pacientes con DM en 21% frente al grupo placebo (básicamente por la reducción de la microalbuminuria) .
Concluyeron que el lorcaserin junto con la modificación de los estilos de vida reduciría el riesgo de DM, que induciría la hiperglucemia y el riesgo de complicaciones microvasculares en pacientes con obesidad o sobrepeso. Al margen de explicarse estos datos por la pérdida de peso se apunta que esta sustancia podría actuar directamente a nivel hepático reduciendo gluconeogénesis al estimular el receptor del l5-hydroxytryptamine 2C (5-HT2C).
En la reunión de la EASD se presentaron los datos CAMELLIA-TIMI 61 en cuanto a no inferioridad CV, mostrando como este fármaco tuvo un buen comportamiento CV, con reducciones de 0,9 mmHg la presión arterial sistólica (PAS), 11,7 mg/dl los triglicéridos y 0,3% la HbA1c. Algo que se tradujo en un HR de 0,99 en el objetivo compuesto CV frente a placebo. Sin efectos en la angina inestable, revascularización coronaria o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Este efecto beneficioso a nivel metabólico y neutro CV le augura un buen futuro en el tratamiento de la obesidad, si bien es cierto que en el paciente con DM existen fármacos con propiedades preventivas a nivel CV y en la reducción de peso que lo superarían, sean los iSGLT-2 y algunos aGLP-1.

Bohula EA, Scirica BM, Inzucchi SE, McGuire DK, Keech AC, Smith SR, et al; CAMELLIA-TIMI 61 Steering Committee Investigators. Effect of lorcaserin on prevention and remission of type 2 diabetes in overweight and obese patients (CAMELLIA-TIMI 61): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Oct 3. pii: S0140-6736(18)32328-6. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32328-6. [Epub ahead of print]

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

Sobre los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) hemos hablado largo y tendido. Sabemos que inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia y con ello la secreción insulínica posprandial y reducen la secreción de glucagón. Los iDPP-4 conocidos son la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina. La potencias de éstos en asociación con la metformina (MET) es semejante a la de las sulfonilureas (SU) +MET, como vimos en otro post con el fármaco que comentaremos la linagliptina (Gallwitz B et al), pero con menos hipoglucemias.
El comportamiento de los iDPP-4 en la enfermedad renal crónica (ERC) es correcto y efectivo por debajo de filtrados glomerulares estimados (FGe) de 60 ml/min/1,73 m2 en la reducción de la HbA1c, con escasos eventos hipoglucémicos, como vimos con Howse PM et al , aunque los estudios al respecto dan amplios intervalos de confianza cuando se refieren a mortalidad por cualquier causa (MCC), enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad renal terminal (ERT). Los estudios anteriores como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI), el Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) aun existiendo subgrupos con ERC no dieron pie a extraer conclusiones categóricas en dichos subgrupos.
Por ello las conclusiones del Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA), estudio de no inferioridad CV frente a placebo, presentado en el EASD en Berlin, aporta alguna luz al respecto.
El CARMELINA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 27 países en 6980 pacientes (agosto del 2013) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina un comprimido diario o placebo añadido a su tratamiento habitual según criterios de las Guías de Práctica Clínica (GPC). De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
El objetivo primario fue determinar el tiempo que ocurrió MCV, IAM no fatal o AVC no fatal.
El objetivo secundario estuvo compuesto por el primer ERT, reducción de , ≥ 40% en el FGe desde el inicio o muerte de causa renal.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611 individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo primario compuesto de MCV, IAM no fatal o AVC no fatal fue similar en ambos grupos, 12,4% (434) en el grupo de linagliptina frente a 12,1% (420) en el grupo placebo, o un HR 1,02 (IC al 95% 0,89-1,17), de la misma forma que la MCC HR 0,98 (IC al 95% 0,84-1,13) o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) 6 % (209 ) del grupo de linagliptina frente al 6,5% (226) del placebo, HR 0,9 (IC al 05% 0,74-1,08).
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal, 9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y 8.8% (306) en el grupo placebo (HR 1,04, IC al 95% 0,89-1,22).
A nivel renal la linagliptina redujo significativamente la progresión de la albuminuria HR 0,86, (IC al 95% 0,78-0,95, p 0,0034).
La conclusión es que la linagliptina sería segura a nivel CV en población con alto riesgo CV y/ o ERC , no aumentando el riesgo de hospitalización por IC

-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532

-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

– https://www.boehringer-ingelheim.com/CARMELINA

-Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trialThe Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6

-Howse PM, Chibrikova LN, Twells LK, Barrett BJ, Gamble JM. Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014. Epub 2016 Aug 12.

Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

Los análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) son unos derivados incretínicos con unas características muy interesantes, pues reducen en monoterapia la HbA1c en un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción; tienen un bajo riesgo de hipoglucemias, mejoran el peso corporal, con pérdidas de alrededor de 3 kg por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral y en general tienen un buen comportamiento cardiovascular (CV), sobre la presión arterial (PA) y el perfil lipídico, previenen en algunos de ellos y en solitario, la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). Además de un bajo riesgo en cuanto a la seguridad, parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
Según su vida media se distinguen, los de acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial y los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los primeros son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga.
Según los estudios de no inferioridad CV (ENICV) los aGLP-1 han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results -LEADER-, y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes -SUSTAIN-6- han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y CV (MCV) y el segundo en los accidentes vasculo-cerebrales (AVC). Ambos, redujeron la macroalbuminuria, y en concreto el liraglutide fue capaz de reducir el empeoramiento de la filtrado glomerular estimado (FGe) en pacientes con FGe entre 30-59 ml/min/1,73 m². Sin embargo, el resto de moléculas estudiadas al margen de mostrar su no inferioridad CV frente a placebo, no han demostrado efectos preventivos en este aspecto. Así comentan, que los derivados de la estructura original del GLP-1 (liraglutide y semaglutide) tendrían efectos preventivos CV, no así los asociados a la estructura del exendin-4, como el lixisenatide y el exenatide.
En este momento, y según lo comunicado en la última reunión del European Association for the Study of diabetes (EASD) que se celebra en Berlin esta semana, una molécula de este grupo que había sido dejado de comercializarse en nuestro país, ha mostrado efectos sorprendentes que harán modificar la idea que se tenía de esta.
El albiglutide es un aGLP-1 producto de la fusión genética de dos copias el GLP-1 humano en tandem y la albúmina humana generando una nueva proteína con una acción prolongada que llega a la semana.
El Harmony Outcomes es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de ENICV realizado en 610 lugares de 28 países entre América, Europa, Africa y Ásia, en individuos mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad CV establecida (sea coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica..) y en los que la HbA1c se encontrara por encima de 7%.
La aleatorización se hizo 1/1 en la que un grupo recibió una inyección subcutánea de albiglutide (30-50 mg, según respuesta y tolerabilidad) y el otro un placebo de las mismas características en volumen y apariencia y semanalmente; todo ello añadido a su tratamiento habitual. Entre julio del 2015 y noviembre del 2016 se identificaron a 10.793 pacientes, de los que 9.463 fueron al final introducidos en la aleatorización; 4.731 en el grupo del albiglutide y 4.732 en el del placebo.
El propósito fue demostrar que el albiglutide no fue inferior al placebo en un objetivo primario compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), y AVC, en un análisis por intención de tratar.
En noviembre del 2017 a los 1,5 años de seguimiento medio se alcanzó la cifra de 611 eventos en el objetivo primario, por lo que se finalizó el estudio, la última visita se hizo en marzo del 2018. Así el objetivo primario se manifestó en 338 (7%) de 4.731 pacientes con una tasa de incidencia de 4,6 eventos por 100 personas y año en el grupo del albiglutide y en 428 (9%) de 4.732 personas, con una tasa de incidencia de 5,9 eventos por 100 personas y año en el grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR) fue de 0,78 (IC 95% 0,68-0,90), mostrando que el albiglutide se mostraba superior al placebo en la consecución del objetivo primario (p inferior a 0,0001 para no inferioridad; p=0,0006 para superioridad).
En comparación el estudio LEADER con liraglutide y 9340 pacientes DM2 y ECV seguidos durante una media de 3,8 años mostró una HR de 0,87 (IC 95% 0,78–0,97; p inferior a 0,001 para no inferioridad; p=0,01 en superioridad) . Y el SUSTAIN-6 con semaglutide con 3.297 pacientes DM2 seguidos durante 2,1 años mostró un HR en EvCV de 0,74 (IC 95% 0,58–0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad) frente a placebo.
Sin embargo, el ELIXA con lixisenatide con 6068 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente seguidos durante 2,1 años mostró una tasa de riesgo HR de EvCV y angina inestable de 1,02 (IC 0,89–1,17; p inferior a 0,001) de no inferioridad para placebo. De la misma forma que en el EXSCEL con el exenatide semanal y 14 752 pacientes con DM2 y ECV o FRCV seguidos durante 3,2 años el HR de EvCA fue 0,91 (IC 0,83–1,00; p inferior a 0,001 para no inferioridad y de p=0,06 en superioridad).
En cuanto a la seguridad de la molécula (hay que señalar que el tiempo estudiado es muy corto), la incidencia de pancreatitis , cáncer de páncreas, o carcinoma medular de tiroides …fueron parecidos entre el grupo del albiglutide y el del placebo.
Se concluye que el albiglutide es superior al placebo a los efectos de prevención de un objetivo compuesto CV con un comportamiento correcto a nivel de seguridad, siendo capaz de reducir en un 22% el riesgo o de un objetivo compuesto por MCV, AVC y IAM frente a placebo en pacientes con DM2 y EvCV previos, lo que en términos absolutos se traduce que se han de tratar 50 pacientes en estas condiciones con albiglutide para preveir un evento durante 1,6 años. Dentro de los EvCV el que muestra un efecto más destacable es el del IAM, lo que le da un valor suplementario, aunque todo ello sin afectar a la MCV o a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), algo que si se manifestó en el LEADER (duración netamente mayor).
Otro tema que muestra la potencia de esta molécula es que de una HbA1c basal de 8,7% fue capaz de producir un descenso de un 1% superior a otros aGLP1, sin afectar claramente al peso.
Buenas noticias para esta molécula.

*Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com Published online October 2, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

*Green JB, Hernandez AF, D’Agostino R, Granger CB, Janmohamed S, Jones NP, Leiter LA, Noronha D, Russell R, Sigmon K, Del Prato S, McMurray JJV. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2018 Sep;203:30-38. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.030. Epub 2018 Jun 12.

EASD Annual Meeting 2018.

Un mes de efemérides. Los 50 años de la glucohemoglobina A1c

Bodas de oro de la glucohemoglobina A1c

Comentario de José Escribano Serrano y de Alfredo Michán Doña.

Estimados compañeros, quisiéramos hacer nuestra la frase que siempre se ha atribuido a Isaac Newton y deciros que “si hemos visto más lejos en esto de la Diabetes (DM), ha sido porque estamos sentados sobre los hombros de gigantes”. Podréis pensar ¿A qué viene esto?
Pues, como bien dice el título de este artículo estamos de celebración. En estos días confluyen tres efemérides de gran importancia en el campo de la Diabetes Mellitus. Los más jóvenes pueden pensar que la glucohemoglobina A1c (HbA1c) siempre ha estado ahí, que se emplea desde siempre; Pueden pensar que la metformina o las pautas bolo basal las usamos de toda la vida y que siempre han sido pautas de “obligado cumplimiento”; O pueden pensar que el establecimiento de unos objetivos de control, más o menos polémicos, que, si por debajo del 7% o que, si por debajo del 6,5%, han estado ahí siempre.
Cuando terminen de leer estas líneas, conocerán algún detalle más de la historia de la DM y si les estimulamos la curiosidad, pues vayan a las fuentes originales, verán que es enriquecedor.
Hagamos un retorno al pasado
Comencemos por la efeméride más antigua, en el número de octubre de 1968 de la revista Clinical Chemistry Acta se realiza la primera publicación en la que se relaciona la glicación de la hemoglobina (Hb) con la DM. Hace ahora 50 años, las bodas de oro.
Tal como nos relataba el mismo Profesor Samuel Rahbar, se encontraba por entonces en Teherán, tratando de aprender más acerca de la estructura de proteínas en general y sobre la hemoglobina en particular. La Hb era en aquellos años una molécula estrella. Realizaban “electroforesis en banda de papel” unas 300 muestras de sangre cada día y desde los primeros meses de su estudio, entre ellas se detectaban cinco o seis determinaciones diarias que contenían una hemoglobina anormal con un movimiento rápido. La señora Khatoon de 67 años, tiene el honor de ser la primera paciente reconocida, en la que, tras demostrar la presencia de esa Hb inusual, se revisó su expediente del hospital y se relacionó con que sufría una grave DM no controlada.
Más tarde, ya en los EEUU, Rahbar logra reunir un grupo más amplio de pacientes con DM con los que, junto a los pacientes iraníes anteriores, lleva a cabo esa primera publicación. En ella se describe la formación de una fracción de la Hb en los pacientes con diabetes, la cual coincide con la fracción 1c que había sido descrita anteriormente. Como anécdota al principio este efecto sobre la hemoglobina se interpretó como un efecto toxico de la tolbutamida, la sulfonilurea más utilizada de la época, sobre los glóbulos rojos.
Veinticinco años tuvieron que pasar para que la HbA1c tuviese protagonismo en el campo diabetológico y diera comienzo a lo que algunos autores han dado en llamar “la era de la HbA1c”. Este hecho, se puede datar, de forma exacta, en el treinta de septiembre de 1993 con la publicación en el New England Journal of Medicine de los resultados del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial).
Un total de 1441 personas, con DM Insulina Dependiente (entonces se la llamaba así), con y sin retinopatía diabética, se aleatorizaron a recibir una pauta intensiva de tres o más inyecciones de insulina frente a una pauta convencional con una o dos inyecciones de insulina (sí, no se sorprendan, así estaba la cuestión en ese momento) y fueron seguidos durante más de 6 años.
Fue el primer estudio que uso la HbA1c, con una medida mensual y centralizada, para evaluar el control metabólico. Vino a demostrar el DCCT que la terapia intensiva era capaz de retrasar o enlentecer la aparición de las complicaciones microvasculares de la DM.
Pero, además, esa publicación tuvo dos repercusiones que han resultado cruciales para el tema que nos concierne:
Se planteó hacia la mitad de los noventa, la necesidad de determinar un punto de corte como objetivo de un buen control metabólico. Los encargados de tomar esa decisión eligen a la HbA1c como parámetro de medida y la, ahora casi universal, 7% como punto de corte. Decisión motivada en que, a partir de ese nivel, el riesgo de progresión de la retinopatía diabética se había duplicado en el DCCT.
El buen comportamiento de la HbA1c como parámetro de control llama la atención de los investigadores del, entonces en desarrollo, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). El comité director del UKPDS, en un primer momento diseñado para evaluar el control metabólico con la glucemia en ayunas (UKPDS8), decide cambiar de estrategia y centra el control en el uso de la HbA1c, lo que nos lleva a la última efeméride.
En Barcelona, el 11 de septiembre de 1998, hace veinte años ya y dentro de la reunión anual de la EASD (European Assotiation Study Diabetes). Se presentan al público, al día siguiente se publicarían en Lancet y British Medical Journal, los resultados principales del UKPDS, los artículos UKPDS 33, 34 y 38.
En ellos, se describe que el tratamiento intensivo de la glucemia (con glibenclamida, glipizida e insulina) y de la presión arterial (con atenolol y captopril) reportaba beneficios. La metformina pasó de ser denostada en todos los foros a convertirse en la clave de bóveda del tratamiento de la diabetes hasta nuestros días, y, por último, volvía la HbA1c a mostrar su utilidad como parámetro de control, simplemente disminuir un 1% producía importantes beneficios (cuantas veces habremos usado y visualizado esa diapositiva).
Entrañable pues, para “la gente de la Diabetes” este otoño del 2018. Las bodas de plata de la HbA1c y la DM, comienza “la era de la HbA1c”. Pocas referencias a estas efemérides se han visto, ni siquiera mención en redes sociales. Así que, escribiendo estas líneas, a las puertas de una nueva edición de la reunión de la EASD es de esperar que por allí si aparezcan, la ocasión lo merece.
Sirvan estas letras para homenajearos a toda “la gente de la Diabetes”, profesionales y pacientes. En especial, a los veteranos, a los que, como nosotros, lleváis en las alforjas todas esas vivencias que hemos comentado. Un recuerdo agradecido para aquellos con los que las compartimos, y por desgracia, ya no están con nosotros.
Todos ellos son esos “gigantes que nos mantienen subidos a sus hombros”

José Escribano Serrano. UGC San Roque, Cádiz
Alfredo Michán Doña. Hospital de Jerez. Cádiz

Rahbar S. The discovery of glycated hemoglobin: a major event in the study of non enzymatic chemistry in biological systems. Ann N Y AcadSci. 2005; 1043:9-19.

The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup. The Effect of intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986

Effect of intensiveblood-glucose control with metformin on complications in over weigh tpatients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective DiabetesStudy (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.

Intensiveblood-glucose control with sulphonylurea sor insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabete s(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep12;352(9131):837-53.

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos

Últimamente el tema de la aspirina (AAS) es redundante. Ello no quita que toda la evidencia en la AAS en prevención primaria sea bienvenida pues aún hoy no existen posiciones concluyentes.
No cabe duda del papel de la AAS en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos pero no así en aquellos en los que solo existen factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y su riesgo cardiovascular (RCV) es moderado.
En el paciente con diabetes (DM), al ser su RCV dos o tres veces superior al de personas sin esta condición y contar con una evidencias aún más limitadas, todo lo que se investigue sobre la utilización de este fármaco es bienvenido.
Hace escasos días hablamos del estudio ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) que investigó la eficacia de un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con RCV coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sorprendió, por un lado que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) achacado que 2/3 de los participantes utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes, y que sus resultados no respaldaban la utilización de la AAS en prevención primaria, habida cuenta que el
el riesgo de sangrado fue doble en el grupo de la AAS, y aunque leve, se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.
También comentamos que estamos pendientes del ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad, y que comentaremos más adelante.
Hoy nos toca hablar de la AAS en el paciente con DM2.
Sabemos por el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), que estudió a 95.000 individuos de 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de AAS permitió reducir el riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) de EvCV frente a los controles. En éste el 50% tuvo un riesgo aumentado de sangrado frente a los controles, lo que limitó los beneficios CV de la AAS.
Desde entonces se han publicado 4 ECA sobre el uso de la AAS en prevención primaria, de los que solo dos se ceñían a pacientes con DM; ninguno de ellos mostró datos claros sobre el riesgo de sangrado, de modo que fue difícil establecer un balance de riesgo/beneficio en la utilización de la AAS en estos pacientes.
Por otro lado existe la creencia de que el paciente con DM2 es “resistente” a los efectos de la AAS, algo que conviene contrastar.
Es por ello que se realizó el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que intentó evaluar la eficacia y la seguridad de comprimidos con cubierta entérica de AAS a dosis de 100 mg diarios en comparación con placebo, en pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular (ECV) al inicio del estudio y durante un seguimiento de 7,4 años.
A su vez se utilizó el diseño del ECA para aleatorizar a los pacientes en ácidos grasos omega-3(1gr) o placebo.
El objetivo primario de eficacia fue determinar el primer EvCV (fuera IAM, AVC o muerte por cualquier causa -MCC- excluida la hemorragia intracraneal). El primer objetivo primario de seguridad fue determinar el primer sangrado importante (fuera hemorragia intracraneal, hemorragia que amenazara la visión en el ojo, la hemorragia gastrointestinal -HGI- u otra hemorragia grave).
Como objetivo secundario el cáncer de tracto gastrointestinal.
Se introdujeron a 15.480 individuos en la aleatorización con un seguimiento medio de 7,4 años. En este período de tiempo 658 participantes (8,5%) del grupo de la AAS y 743 (9,6%) del grupo del placebo tuvieron un EvCV, la razón de tasas (rate ratio, RR) fue de 0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01).
En sentido inverso, las hemorragias graves sucedieron en 314 (4,1%) individuos del grupo de AAS y en 245(3,2%) del grupo placebo, la RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI) y otros hemorragias extracraneales.
En cuanto al objetivo secundario, no se encontraron diferencias significativas en el cáncer gastrointestinal entre el grupo de AAS (157, -2%-) y el grupo placebo (158, -2%-) u otro tipo de cánceres.
Concluyen que la AAS reduce el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, valor idéntico al del metaanálisis ATC, con la salvedad que en la actualidad los pacientes tomaban más fármacos en prevención CV (estatinas, antihipertensivos). Por ello, este estudio tiene la importancia del número de pacientes analizados (15.480) durante el tiempo seguido (7,4 años), en el contexto actual de nuestros pacientes y llegando a unos resultados parecidos, lo que apoya la efectividad de la AAS en pacientes con DM2. Sin embargo, la AAS continua siendo causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años, 29%). En riesgos absolutos un efecto contrarestó el otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave.
Este estudio no apoya, el anterior de Rothwell et al, y ya comentado en este blog sobre la baja efectividad de las bajas dosis de AAS en pacientes con peso corporal superior a 70 kg (análisis de subgrupos).
Falta valorar si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.
En los 7 años de seguimiento no se pudo demostrar que la AAS redujera los eventos de cáncer gastronintestinal o en otro lugar del cuerpo.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)

Los primeros datos sobre del DECLARE-TIMI confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

Hace escasos días (24 de septiembre) el laboratorio fabricante de la dapagliflocina (AstraZeneca) anunció algunos de los resultados del estudio DECLARE-TIMI. El tercer estudio finalizado de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Los dos anteriores, el Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) con empagliflocina y 7000 pacientes y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con canagliflocina y 10.000 pacientes, ya mostraron un buen comportamiento a nivel de mortalidad por cualquier causa (MCC), cardiovascular (MCV) y en eventos cardiovasculares (EvCV). Ambos en un objetivo compuesto CV
mostraron hazard ratio (HR) semejantes 0,86.
El DECLARE-TIM, ha estudiado la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.000 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con EvCV previos durante un período superior a 5 años, en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (882 lugares de 33 países).
Los dos objetivos primarios de eficacia fueron determinar el tiempo hasta el primer evento compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) y el tiempo hasta el primer evento compuesto por MCV u hospitalización por IC.
Y el segundo objetivo, el tiempo hasta el primer evento renal compuesto por una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre ≥ 40% y menos del 60 ml/min/1,73m2 y la enfermedad renal terminal o muerte por causa renal, MCV y al tiempo MCC.
Los resultados del mismo se expondrán el próximo 10 de noviembre en el congreso de la American Heart Association (AHA) en Chicago.
La diferencia de este ECA con los dos anteriores es que se trata del ENICV más grande realizado en número de participantes (17.000) y durante mayor tiempo (5 años) y en éste el 60% de los pacientes fueron considerados de prevención primaria, es decir no presentaban EvCV previos solo FRCV. Los resultados más destacables anunciados tienen que ver con la reducción estadísticamente significativa de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) u de la MCV cuando se comparaba con el placebo. Sin embargo, aunque hubo una reducción de los EvCV en el grupo de la dapagliflocina no se llegó a la significación estadística, lo que muy probablemente tenga que ver el tipo de población estudiada, habida cuenta que en el EMPA-REG OUTCOME todos los participantes eran de prevención secundaria (solo un 1% solo FRCV) y en el DECLARE-TIMI solo el 40% de los pacientes se encontraban en esta situación.
Con todo, se confirma que una de las principales causas de muerte del paciente con DM2, la IC se mostró como un efecto de clase, influyendo en la mejora de la MCV.

Reuters : AstraZeneca diabetes drug cuts heart risks in major study

https://www.businesswire.com/news/home/20180924005298/en/FARXIGA-Achieved-Positive-Result-Phase-III-DECLARE-TIMI

Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events (DECLARE-TIMI58) .

Lisa Nainggolan. DECLARE-TIMI 58: HF Benefit for Dapagliflozin in Diabetes?. Medscape.
September 25, 2018

-Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.
NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

¡Buenas noticias! Mejoramos la salud del paciente con diabetes.

Mortalidad, factores de riesgo y resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.
Comentario de Enrique Carretero Anibarro

¡Por fin! Es una satisfacción leer un artículo que nos anima a seguir en la línea del esfuerzo y trabajo en beneficio de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).Sea por la labor y esfuerzo diario de los distintos sanitarios implicados (médicos, enfermería, etc…), por la implicación de nuestros pacientes o por las políticas sanitarias de las distintas comunidades el caso es que parece que trabajamos en el buen camino.
Esto se ve respaldado por datos de salud que corroboran que el riesgo cardiovascular del paciente DM2 bien tratado es similar al del resto de la población, estos satisfactorios hallazgos solo pueden ser posibles porque trabajamos bien, preocupándonos por nuestros pacientes, diagnosticando correctamente, aplicando los tratamientos adecuados, tratando las comorbilidades y (a pesar o gracias a nuestros gestores) realizando acertadas políticas sanitarias.
Partimos de la base de que los pacientes con DM2 tienen mayor riesgo de muerte y eventos cardiovasculares (EvCV) que la población general. Por este motivo es legítimo plantearse si es posible reducir o eliminar el riesgo de mortalidad y enfermedades cardiovasculares en los pacientes DM2. Actualmente no está claro en qué medida el exceso de riesgo asociado con DM2 puede ser mitigado o eliminado gracias al abordaje multifactorial de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV).

Para aclarar estas dudas se realizó este estudio utilizando una cohorte nacional sueca, en él se evaluó la asociación entre los riesgos excesivos de muerte y EvCV en los pacientes DM2. Según datos del Registro Nacional Sueco de Diabetes se identificaron un total de 433.619 pacientes con DM2 y 2.168.095 controles, aunque finalmente solo se incluyeron 271.174 pacientes con DM2 que se emparejaron con 1.355.870 pacientes del grupo control. Los pacientes fueron identificados como DM2 según los criterios epidemiológicos del Registro Nacional Sueco de Diabetes. El grupo control lo conformaban pacientes NO DM2 procedentes del registro poblacional sueco: Statistics Sweden.
Se incluyeron en el estudio a los pacientes inscritos en el registro entre el 1 de enero 1998 y el 31 de diciembre de 2012. Edad media 60,6 años, eran mujeres 49,4%. El seguimiento medio fue de 5.7 años, durante los cuales ocurrieron 175,345 muertes: 13,9% DM2 y 10,1% del grupo control.
Cada vez que un paciente DM2 era incluido en el estudio este era pareado de forma aleatoria con cinco pacientes NO DM2, los participantes fueron controlados según la edad, sexo y la presencia de cinco FRCV: hemoglobina A1c (HbA1c) (≥ 7.0% o ≥ 53 mmol per mol), presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) (140 ≥ mm Hg y 80 ≥ respectivamente), albuminuria, fumador activo y colesterol LDL (≥97 mg/dl).
La regresión de Cox se utilizó para evaluar el exceso de riesgo asociado con los FRCV fuera de rango objetivo y determinado según los siguientes objetivos: mortalidad por cualquier causa (MCC), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC). También se examinó la relación entre varios FRCV y los EvCV.
En los pacientes con DM2, el exceso de riesgo disminuyo gradualmente por cada FRCV que se encontraba dentro del rango objetivo. Niveles de HbA1c, PAS y Colesterol LDL bajos se asociaron con menores riesgos de EvCV.
En los pacientes con DM2 que tenían los cinco factores de riesgo en rango objetivo, comparándolos con el grupo control: el HR de MCC: 1,06 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,00 -1,12), HR para el IAM: 0,84 (IC del 95%: 0,75 – 0,93) y el HR de ACV: 0,95 (IC del 95%: 0,84 – 1,07). El riesgo de hospitalización por IC fue sistemáticamente mayor entre los pacientes con DM2 que entre los controles HR: 1,45(IC del 95%: 1.34 – 1.57).
Los predictores más fuertes respecto al riesgo de MCC en pacientes DM2 eran el tabaquismo, la actividad física, HbA1c y colesterol LDL. Fumar era el predictor más fuerte de la MCC.
Los predictores más fuertes con respecto al riesgo de IAM fueron: HbA1c, PAS, colesterol LDL, actividad física y tabaquismo, todos ellos mostraron una asociación lineal con riesgo de IAM.
Los predictores más fuertes con respecto al riesgo de ACV fueron: HbA1c, PAS, duración de DM2, actividad física y fibrilación auricular.
Los predictores más fuertes respecto a la hospitalización por IC fueron: la fibrilación auricular, IMC, HbA1c y función renal. IMC elevado fue el mayor predictor de riesgo para la IC probablemente porque los pacientes DM2 suelen presentar IMC mayores.
Aunque el ensayo ACCORD el control intensivo de PAS en pacientes DM2 no demostró reducir la mortalidad cardiovascular. Este análisis, en línea con el ensayo SPRINT ( realizado en NO DM2), indica que el control de PAS es un factor clave para reducir los riesgos de mortalidad cardiovascular en pacientes DM2.
En conclusión, los pacientes con DM2 que tenían todos los FRCV dentro de rango objetivo parecían tener poco o ningún exceso de riesgos de MCC, IAM y ACV en comparación con la población en general. Esto puede significar que tener los cinco FRCV dentro de los rangos objetivo podría teóricamente eliminar el exceso de riesgo de IAM. Sin embargo, esta mejora en el exceso de riesgo no se detectó con la hospitalización por insuficiencia cardíaca
Un aspecto que respalda el estudio; el proyecto NO recibió apoyo de la industria farmacéutica, fue financiado por diversas autoridades locales suecas y agencias sin fines de lucro.
Quizás se pueda replicar que estos resultados no son extrapolables a nuestra población, entorno mediterráneo, con características de riesgo cardiovascular diferentes a los países nórdicos donde se ha realizado el estudio, afortunadamente actualmente ya se está trabajando en esta línea en nuestro territorio y se prevén publicaciones que nos ayuden a aclarar esta duda, por supuesto las comentaremos en este blog.
Pero no debemos confiarnos, corremos el peligro de la autocomplacencia. Por desgracia los pronósticos sobre la epidemia que se nos avecina no son nada halagüeños, debemos de seguir esta ardua línea de trabajo que solo se puede medir de una única forma: la salud de nuestros pacientes DM2.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Rawshani A, Franzén S, Sattar N. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):633-644. doi: 10.1056/NEJMoa1800256.

SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]

No se respalda la utilización de la aspirina en prevención primaria cardiovascular del paciente sin diabetes . Estudio ARRIVE

El tema de la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) ultimamente está dando que hablar. Ya comentamos el estudio de Rothwell et al que ponía el dedo en la llaga de la individualización de la dosis como causa de efectividad o efectos secundarios, dejando claro que 100 mg no sirven para todo el mundo, y últimamente se ha publicado el estudio A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND) en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV) moderado con diabetes (DM), del que hablaremos más adelante. Y estamos pendientes del ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad.
Como comentamos el papel del AAS en prevención secundaria tanto coronaria como cerebrovascular está bien documentado, no así en prevención primaria donde el balance de efectos secundarios tipo hemorragia con la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) no siempre justifica su prescripción.
Al margen de las consideraciones de Rothwell et al, las Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando dosis de 75-100 mg de AAS en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV), independientemente del peso corporal, sea enfermedad cardiovascular (ECV) en general, sea infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) superior al 20% a los 10 años. Por debajo de este RCV sigue siendo controvertido pues el riesgo de hemorragia (sea digestiva, AVC, epistaxis…) puede ensombrecer los resultados. Los estudios realizados en este sentido antes del 2005 (6 ensayos clínicos aleatorizados, ECA) apoyaron la utilización de 75-100 mg de AAS en la prevención de IAM y AVC con riesgos inferiores al 10%. Sin embargo, a partir del 2005, otros 6 ECA fueron menos rotundos en los resultados generando recomendaciones en contra de su utilización en prevención primaria.
Con todo, señalan que existe aún un cierto desconocimiento sobre los beneficios/riesgos de la utilización de la AAS en paciente con RCV moderado.
El estudio ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) investigó la eficacia de un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de IAM, AVC, en pacientes con RCV coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin DM2.
El objetivo del ARRIVE fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la AAS en estos pacientes en un escenario de reducción del RCV poblacional.
Se trató de un ECA multicéntrico de prevención primaria realizado en Alemania, Italia, Polonia, España, Reino Unido y Estados Unidos, en consultas de Atención Primaria (AP),
El caso proceso de estudio fueron varones mayores de 55 años con dos o más FRCV y mujeres de más de 60 años con tres o más FRCV, es decir, con un RVC medio considerado moderado según los diferentes FRCV específicos. El RCV estimado fue de alrededor del 14% para EvCV fatal y del 17% para EvCV no fatal
Se excluyeron los pacientes con DM o alto riesgo de sangrado.
Se aleatorizaron 1/1 a recibir el comprimido con cubierta entérica de AAS o placebo diariamente. El objetivo primario se definió como el tiempo hasta la aparición de episodio de MCV, IAM, angina inestable, AVC o ataque isquémico transitorio (AIT). Los objetivos de seguridad fueron los eventos hemorrágicos y la incidencia de otros eventos adversos.
Participaron 12.546 pacientes entre julio del 2007 y noviembre del 2016 que fueron aleatorizados a AAS (6.270) o placebo (6.276) en 501 lugares distintos.
Tras un seguimiento medio de 60 meses y un análisis por intención de tratar se detectaron 269 casos que cumplieron el objetivo primario (4,29%) en el grupo de AAS y 281 (4,48%) en el grupo de placebo, siendo la tasa de riesgo, en forma de hazard ratio (HR) de 0,96 (IC 95%, 0,81–1,13; p=0,6038).
Los eventos hemorrágicos (mayormente leves) fueron 61 (0,97%) en el grupo de la AAS y de 29 (0,46%) en el grupo placebo, HR 2,11 (IC 95% 1,36–3,28; p=0,0007).
La incidencia global de eventos adversos graves fue parecida entre ambos grupos 1266 (20,19%) en el grupo de la AAS y de 1311 (20,89%) en el grupo placebo.
Se documentaron 321 fallecimientos en la población según intención de tratar, de éstas 160 (2,55%) fueron en el grupo de la AAS y 161 (2,57%) en el grupo placebo.
Sorprendió que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) en este tipo de estudios que podría deberse a otros tratamientos utilizados concomitantemente en la actualidad. Así 2/3 utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes.
Estos datos no apoyan la utilización de la AAS en prevención primaria, si bien es cierto que la AAS sería capaz de reducir el riesgo del primer IAM y no el AVC.
En cuanto al riesgo de sangrado, aunque el doble en el grupo de la AAS fue leve, pero se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.