Blog de la Fundación redGDPS

Son necesarios los incentivos en el manejo del diabético

Son necesarios los incentivos en el manejo del diabético
Los indicadores sirven para conocer el estado de determinados aspectos de la actividad clínica. Si estos están relacionados con incentivos económicos se convierten en importantes motivadores para cambiar practica habitual del médico.
En el artículo que comentamos señala que estos fueron introducidos en atención primaria (AP) en el 2004 en en UK en procesos crónicos tipo diabetes, en la prescripcion farmacéutica, y en la práctica de habilidades como el cribaje de cáncer de cervíx, por ejemplo. Se comenta que la utilización de estos crónicamente pueden llegar un techo que limitaría la mejora con el tiempo. También que la dificultad de discernir la motivacion intrínseca de aquella extrínseca mediante incentivos económicos, de tal modo que retirando estos último no siempre los resultados se resentirían. El trabajo que se comenta describe las consecuencias de la retirada de los incentivos económicos sobre algunos indicadores clínicos. No existen antecedentes de experiencias en este sentido en UK. Así examinaron 20 indicadores compartidos por el UK Quality and Outcomes Framework y el Kaiser Permanente del Norte de California, y monitorizaron cuatro: el cribaje de cáncer cervix, el control hipertensión, el control metabólico (HbA1c <8%), y el cribaje de retinopatía diabética (RD). Se realizó la experiencia en adultos pertenecientes al Kaiser Permanente del Norte de California, en un sistema de salud que provee la asistencia a 3,1 millones de personas en esta región. Entre 1999 y 2007 se ofrecieron incentivos ligados a la consecución de unos objetivos, la retirada de la financiación de unos incentivos iba automáticamente aparejada con la financiación de otros distintos. En el período estudiado se incentivaron y retiraron 4 incentivos: la citología, el cribaje de retinopatía diabética, control de la hipertensión. Mientras se incentivó la hipertensión la cantidad de hipertensos con la PAS por debajo de 140 mm Hg paso del 58,3 en 2002 al 78,2% en 2007. El control glucémico no se incentivó durante 1999 y 2000 pasando este indicador del 44,2 al 46,8%, tras la introducción continuó mejorando hasta alcanzar el 69,8% en el 2007. Durante 5 años (1999-2003) se incentivó el cribaje de RD pasando el cribaje de 84,9 a 88,1%, al desaparecer durante 4 años bajo al 80,5%. Al incentivar el cribaje del cáncer de cérvix (1999-2000) estas se elevaron de 77,4 a 78%, al no financiarse posteriormente cayeron al 74,3%, y volvieron a subir al volverse a incentivar. Al parecer la retirada de los incentivos se apareja con un pequeño descenso en la actividad incentivada, pero por el contrario el incentivarlo se relaciona con un mayor impulso. En fin, que el vil metal es lo que nos mueve, por lo que se ve.

Helen Lester, Julie Schmittdiel,2 Joe Selby, Bruce Fireman,2 Stephen Campbell, Janelle Lee, Alan Whippy, Philip Madvig, The impact of removing financial incentives from clinical quality indicators: longitudinal analysis of four Kaiser Permanente indicators. BMJ 2010;340:c1898 doi:10.1136/bmj.c1898

¿Deja la HbA1c a un 30% de los diabéticos sin diagnosticar?

El ADA este año ha introducido una importante modificación en sus criterios diagnósticos, que se pueda diagnosticar la diabetes 2 (DM2) mediante la HbA1c. Para ello ha propuesto que el 6,5% sea el umbral a partir del cual se defina a la DM. Entre el 6-6.5 al parecer existiría un cierto riesgo de llegar a ser diabético. No es extraño que el cambio de criterios diagnósticos basados en la HbA1c implique cambios en la cantidad de diabéticos y en la cantidad de pacientes susceptibles de ser diabéticos en el futuro.
Un poco por esto la encuesta National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ha realizado un nuevo corte y examinado la prevalencia de la diabetes desconocida y la de los individuos con alto riesgo de padecer diabetes según los criterios actuales en una población americana entre los años 2003-6 y los comparan con aquellos detectados entre 1988-1994 y 1999-2002. Al tiempo que comparan la concondarcia entre el criterio HbA1c, la glucosa basal (GB) y el test de toleracia a la glucosa (SOG)
La encuesta del NHANES 2003–2006 es una encuesta representativa de la población americana (EEUU) realizada directamente desde el domicilio del ciudadano mediante una unidad móvil que cuentan con test analíticos ad hoc. En este caso de los pacientes elegidos fueron 14,611 personas mayores de 12 años a los que se les determinó su estatus glucémico; siendo diagnosticados de DM2, de no DM2, o de alto riesgo de DM2, mediante las pruebas de la HbA1c, GB y SOG, según la clasificación del ADA 2010. Se estimó la prevalencia de cada grupo y se la comparó con el NHANES 1988–1994 y el NHANES 1999–2002.
Las tasas brutas de prevalencia de DM2 (PB) fue del 7,8% en sujetos de > 20 años, o del 17,7% en mayores de 65 años. Mayor en negros no hispánicos (11.2%) que en blancos no hispánicos (6.9%, P 20 años fueron dos veces mayores entre negros no hispánicos y mejicanos que en blancos no hispánicos. La prevalencia absoluta de diabetes no diagnosticada (HbA1c > 6,5%) fue del 1,8% en mayores de 20 años, aumentando con la edad. Entre 60-74 años la prevalencia bruta (PB), y ajustada (PA) fue de 3,5. 3,6% respectivamente. La PA de DM no diagnosticada fue el doble entre los negros no hispánicos y la de los mejicanos que la de los blancos no hispánicos. Conjuntamente la PA de la diabetes total (diagnosticada +no diagnosticada) fue del 9,6% en mayores de 20 años y del 31% en mayores de 65 años.
Se constató que la tendencia en el diagnostico de la DM2 se incrementó significativamente del 5,3% en 1988–1993 al 7.6% en 2003–2006 en mayores de 20 años. De la misma manera, el total de diabéticos aumentó del 7.4% en 1988–1994 a 9.3% in 2003–2006 en mayores de 20 años. Por el contrario, las entidades con alto riesgo de ser diabéticas descendieron del 4.9% en 1988–1994 al 3.4% en 2003–2006,
Los tres criterios GB, SOG y HbA1c clasifican simultaneamente al 1,2% de toda la población (el 23% de los no diagnosticados), sin embargo utilizando solo el criterio de la HbA1c el diagnostico es menor , 1,6% del total de la población, o del 30% del grupo de los diabéticos no diagnosticados. Por el contrario, utilizando la SOG diagnosticamos al 4,9% del total de la población o el 90% de aquellos diabéticos sin diagnosticar. O sea que utilizando exclusivamente la HbA1c solo diagnosticaremos el 30% de la diabetes desconocida (tasa ajustada) que si utilizáramos el resto de determinaciones (GB, SOG). Así, diagnosticaríamos un 1,8% con la HbA1c frente a 2,4% con GB sola, o el 4,8% con la SOG únicamente de la DM2 desconocida. La SOG detecta el 90% de la diabetes sin diagnosticar. Abundando en ello, con la HbA1c sorprendentemente solo detectaríamos una décima parte del total de los trastornos de metabolismo glucémicos existentes (GBA, ITG). Con todo, hay que señalar que las conclusiones se refieren a una sola determinación de cada uno de los parámetros cuando se refiere al diagnóstico de los estados prediabéticos y de la DM2 no diagnosticada pudiendo estar sobreestimados.

Cowie CC, Rust KF, Byrd-holt DD, Gregg EW, Ford ES, Geiss LG, Bainbridge KE, Fradkin JE. Prevalence of Diabetes and High Risk for Diabetes Using A1C Criteria in the U.S. Population in 1988–2006. Diabetes Care 33:562–568, 2010

Las dos caras del ACCORD

Como es conocido el estudio The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) se diseñó para dilucidar si el control intensivo de la glucemia podía reducir el RCV en pacientes diabéticos de alto riesgo, a la vez, como comentamos en otros post, incluyó dos subgrupos, uno con el control estricto de la tensión arterial (TA) y otro con control lipídico. En el primer caso el objetivo del tratamiento estricto era mantener la HbA1c 7% podía aumentar el riesgo de muerte en personas de alto riesgo con DM2, de tal modo que se plantearon hacer un estudio post hoc con el que estudiar las relaciones entre el control glucémico y la mortalidad.
El estudio se desarrolló entre enero del 2001 y octubre del 2005 en 10.251 pacientes de alto riesgo CV (evento CV previo o FRVC), aleatorizados en dos ramas con el objetivo de alcanzar una HbA1c < 6% (5,128, pacientes, T intensivo) o entre 7-7,9% (5,123, T convencional). En un sistema dos por dos se introdujeron ramas de control antihipertensivo estricto vs convencional y la comparación del tratamiento entre fenofibrato y placebo, manteniendo la LDL bien controlada con simvastatina, todo ello comentado en post anteriores. La rama de tratamiento intensivo se paró en febrero de 2008.
El patrón de mortalidad en relación a la glucemia decayó en ambos grupos a partir de 8,1% de HbA1c al año del tratamiento. En el grupo estandar con 7,5% y en el intensivo alrededor de 6,4%, entre los 12-24 meses. Se mantuvo en ambos grupos igual hasta tercer año de tratamiento cuando la mortalidad en el grupo intensivo duplicó al grupo convencional. La mortalidad en general (CV o no CV) se relacionó con un rango muy amplio en ambos grupos, solapándose ambas estrategias.
Por cada 1% de elevación de la HbA1c se asociaba un HR de 1,2 (P < 0.0002), un 20% el riesgo de muerte; encontrándose que la curva de tratamiento intensivo aumentaba su mortalidad a medida que la HbA1c subía en rangos de 6.0 a 9.0% y en la tratamiento convencional entre 7,0-8,0%.
Se hace notar que el factor tiempo en el control de la HbA1c es importante, la mortalidad se incrementa en el brazo intensivo a partir del segundo año, de tal modo que es probable que otros factores, probablemente farmacológicos, pudiera intervenir. Y sorprende como la mortalidad es distinta según las estrategias aplicadas y mayor en la estrategia intensiva, algo que puede no deberse exclusivamente al control metabólico pudiendo existir sesgos debidos al escaso tiempo estudiado u otros factores introducidos tras la aleatorización. Todo ello no apoya la hipótesis inicial de que una reducción rápida de la HbA1c incremente el riesgo de muerte, como se apuntaba en el estudio inicial y otros posthocs. En fin, el estudio de Riddle et al es una visión distinta del problema, un enfoque desde el otro ángulo, en donde la elevación de la HbA1c es causa de mortalidad, y linealmente mayor en el brazo intensivo. El esfuerzo aplicado para conseguir el objetivo fijado el se tradujo en un aumento de la mortalidad en esta estrategia durante el primer año. En esta rama la mortalidad vuelve a elevarse tras finalizar el segundo, lo que se interpretaría que aquellos pacientes que fallan en esta estrategia tienen mayor riesgo que el resto de pacientes tratados de forma convencional, debido a factores que no estarían relacionados con la hipoglucemia. ¿De que factores se trata?. ¿Solo se tratará de la resistencia que ejercen estos individuos al buen control metabólico, como se apunta?. Algo que ya se había planteado en un trabajo anterior y que comentamos en el blog quid pro quo

**Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, Buse JB, Byington RP, et al, for the action to control
cardiovascular risk in diabetes (accord) investigators*. Epidemiologic Relationships Between A1C and All-Cause Mortality During a Median 3.4-Year Follow-up of Glycemic Treatment in the ACCORD Trial Diabetes Care 33:983–990, 2010
http://care.diabetesjournals.org/content/33/5/983.abstract

**Boyko EJ . ACCORD Glycemia Results Continue to Puzzle
Diabetes care, 2010; 33, (5), 1149
http://care.diabetesjournals.org/content/33/5/1149.extract

http://redgedaps.blogspot.com/2010/04/otras-ramas-del-accord-1-el-control.html
http://redgedaps.blogspot.com/2010/04/otras-ramas-del-accord-2-efectos-del.html

¿Cuánta responsabilidad tienen la insulina o la glucemia en el desarrollo del cáncer?

Es conocido que la insulina en general tiene efectos mitogénicos – no mutagénicos- y estimula el crecimiento de ciertas células, de tal modo que el hecho de presentar insulinoresistencia y hiperinsulinemia compensadora puede constituir un riesgo de presentar cáncer. Esto ha generado una cierta polémica a consecuencia de los resultados de estudios observacionales que encontraban una asociación entre insulina glargina y cáncer. Aunque existen contrapuntos, tal es el caso de un estudio aleatorizado de 1017 pacientes durante 4 años que mostró que paradógicamente el grupo de I Glargina tenía menos riesgo de neoplasias (RR 0.63, 95% CI 0.36 –1.09) que la insulina NPH. Revisiones posteriores de estudios observacionales de Garg et al no encontraron mayor asociación con la I glargina, como comentamos en otro post de quid pro quo.(1-2)
Por otro lado, si que existe evidencia que la hiperglucemia por si misma se asocia con mayor riesgo de cáncer colorectal u otros cánceres. Y que hiperlipemia asociada a la diabetes tipo 2 podría ser un factor en este sentido por su relación con factores como el estres oxidativo, sistema renina-angiotensina aldosterona.(RAA)..Por ello el control de la hiperglucemia e hiperlipemia podría mejorar el sistema RAA y el estres oxidativo… reduciendo el riesgo de cáncer.
Estas consideraciones antagónicas han hecho que estos investigadores volvieran a explorar la asociación entre insulina, hiperglicemia e incidencia de cáncer a partir de un registro de diabéticos en Hong Kong. Un registro iniciado en 1995 y acoge a una población de 1,2 millones de personas, analizando mortalidad desde 30 julio del 2005. El registro de medicación fue informatizado en diciembre de 1996. Desde 8 enero de 2005, de 7387 pacientes introducidos en el registro, solo 4623 que cumplieron los criterios de inclusión. A los 973 nuevos pacientes que a los que se les introdujo tratamiento con insulina, se les aparejó inicialmente 971 diabéticos que no lo utilizaban, que al final fueron 3650 del total estudiado –excluyéndose los pacientes que previamente estuviera con tratados con insulina. En esto cohorte se tuvieron en cuenta el sesgo generado por procesos silentes que no hayan dado la cara en este período y otros factores de riesgo que pudieran confundir los resultados, creando para ello subcohortes (edad, tabaquismo, e insulinoterapia anterior)
Con una edad media de 57 años (47-67) y una duración media de la DM2 de 5 años (1-10), la incidencia detectada de cáncer fue mas baja en los que se inyectaban insulina que en los que no la utilizaban (49.2 por1,000 vs. 10.2 person/año, P < 0.0001), pero mortalidad era comparable entre ambos grupos (P < 0.8307). En la cohorte la HbA1c estuvo asociada con el riesgo de cáncer después de ajustar otras variables, tales como utilización de insulina, tabaquismo, HDL colesterol, trigliceridos, eGFR, utilización de metformina, insulina…incrementándose el riesgo en 1.24 veces ( IC 95%, 1.03–1.49, P < 0.0267). En los modelos planteados la insulina no estuvo asociada con mayor riesgo de muerte. Con ello se demuestra que la hiperglicemia estaría asociada al riesgo de cáncer con mayor fuerza que la insulina. Encontrándose en este estudio que esta reducía el riesgo neoplásico, aunque al final el riesgo de muerte sea el mismo en ambos grupos (los que utilizan y lo que no). Ello de alguna manera avalaría el sesgo que probablemente se ha producido al interpretar el comportamiento de la insulina glargina en estudios observacionales sin tener en cuenta la glucemia. Y es que al final un montón las variables que se unen para aumentar el riesgo cardiovascular y son a la sazón las misma que influye en el riesgo de padecer cáncer. Así, la hiperglycemia, la dislipidemia, la inflamation, el estrés oxidativo, la alteración del crecimiento celular, la obesidad, niveles elevados de IGF-1, la insulinoresistencia, la hiperinsulinemia …influirían en ambos procesos, quedando el efecto mitogénico de la insulina, como un factor más, de tal modo que dentro este pool sea dificil discernir el peso que pueda tener. Con todo se trata de un estudio observacional corto en el tiempo para poder sacar conclusiones sobre un tema como el del cáncer que tarda años en dar la cara, pudiendo existir cánceres que no hubieran sido diagnosticados, como se señala el recomendable editorial que acompaña al estudio, y por otro lado su misma metodología no explicaría, no propondría argumentos de causalidad si no que expondrían la relación entre una serie de variables y la incidencia del cáncer en un determinado intervalo de tiempo, de tal modo que la insulina sería protectora justamente porque controla la glucemia, y esta es un potente factor para el crecimiento de los tumores.

Xilin Yang, Gary T.C. Ko, Wing Yee So, Ronald C.W. Ma, Linda W.L. Yu, Alice P.S. Kong, Hailu Zhao, Chun-Chung Chow, Peter C.Y. Tong, and Juliana C.N. Chan. Associations of Hyperglycemia and Insulin Usage With the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes: The Hong Kong Diabetes Registry
Diabetes 59:1254–1260, 2010

Jeffrey A. Johnson and Edwin A.M. Gale.Diabetes, Insulin Use, and Cancer Risk: Are Observational Studies Part of the Solution– or Part of the Problem?. Diabetes 59, MAY 2010

Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB, Riddle M, Halle´ JP, Hramiak I, Johnston P, Davis M. Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia 2009;52: 1971–1973

Garg SK, Hirsch IB, Skyler JS. Insulin glargine and cancer: an unsubstantiated allegation. Diabetes Technol Ther 2009;11:473–476

Documento red-GEDAPS: ¿Debe recibir tratamiento con aspirina el paciente con DM sin enfermedad cardiovascular conocida?

¿Debe recibir tratamiento con aspirina el paciente con DM sin enfermedad cardiovascular conocida?

El la web de la red-GEDAPS se ha publicado el Documento de posicionamiento uso de ácido acetilsalicílico en la DM2, redactado por las Dras. Magda Bundó y Lourdes Barutell

La RedGEDAPS concluye:

En el momento actual no hay ninguna evidencia que justifique la prescripción de aspirina en el paciente con diabetes sin enfermedad cardiovascular conocida.
Las intervenciones que deben ser priorizadas en pacientes con diabetes son sobre control de la presión arterial, de los niveles de colesterol, control glucémico y hábito tabáquico
Para leer el documento completo: http://redgedaps.org/index.php?idseccion=260

Calidad en la atención al diabético según los sistemas de provisión

Calidad en la atención al diabético según los sistemas de provisión
Un estudio más sobre lo que dan de sí los programas de calidad en el diabético.
A partir de los años 1990 las MCO (managed care organizations) empiezan a preocuparse sobre la manera de mejorar los resultados y el coste del manejo de la diabetes, es en este sentido que se instauran iniciativas como el National Committee on Quality Assurance’s Diabetes Quality Improvement Program, que permite a las MCOs establece programas diabetológicos, a su organización y base sus bases de datos. A partir de estas se monitorizan y retroalimentan en los profesionales (feedback), dotando de sistemas de recuerdos en paciente y sanitarios, cuidados protocolizados e incentivos con los que mejorar la calidad asistencial del diabético. Al tiempo que intervienen en los costes de las estrategias implementadas, con la participación de los pacientes, proveedores, instituciones…
En 1998 los Centers for Disease Control and Prevention y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases diseñaron un estudio prospectivo multicéntrico, el Translating Research into Action for Diabetes (TRIAD) Study , sobre 6 centros con distintos planes de salud que contrataban a 68 proveedores de atención primaria y especializada que atiendían a 180000 diabéticos desde 1998. En esta cohorte se evaluaron la asociación entre las estrategias, las estructuras y la calidad de los cuidados en el diabético utilizando el sistema Donabedian. Para ello se seleccionaron diabéticos atendidos durante al menos 18 meses en los diferentes planes de salud, extrayéndose los datos de las historias clínicas (HC) en una primera fase, y una encuesta por correo en la segunda a los profesionales sanitarios (1248 médicos respondieron, 54% de respuestas)
Así en 2005 se centraron más en el desarrollo de una herramienta de riesgo cardiovascular determinando factores de riesgo cardiovascular (TA, colesterol, HbA1c…) y en el 2006, sobre el manejo de ciertas intervenciones relacionadas con los seguros específicos, la adherencia farmacéutica y las diferencias de salud…Se establecieron 6 estrategias de manejo. 1,- Sistemas de retroalimentación a los médicos, 2,-recordatorios médicos, 3,- utilización de guías de práctica clínica, 4,- recordatorios para los pacientes, 5,- los cuidados y gestión de casos desarrollados los proveedores no médicos, y 6) recursos para la educación para la salud; asociándolos todos ellos con los resultados.
Son muchos los datos aportados en este artículo, pero me ha parecido interesante destacar el hecho de que dentro las retribuciones, los salarios, el pago por servicio e incentivos, existía mayor satisfacción en aquellos que percibían un salario, teniendo además mayores proporciones de exploraciones oculares , de pies, albuminuria y mejor control metabólico. Los incentivos relacionados con la calidad estaban relacionados también con mejores puntuaciones e diversos procesos y mayor satisfacción. Aún así, existían diversos procesos que no se diferenciaban según el sistema de retribución o incentivos. En este aspecto no se encontraron diferencias en remisión a especialista, con lo que los incentivos ligados al coste no parecen que afecten decididamente al manejo del diabético en este aspecto. Sin embargo, el tener el paciente total cobertura se relacionaba con más exámenes de retina (78.4 vs. 69.8%), o recibir mayor educación diabetológica (28.8 vs. 18.8%), y en los que utilizaban insulina mayor autoanálisis glucémico (SMBG) (74.8 vs. 58.6%). En aquellos pacientes con copago las tasas de examen de retina y de educación diabetológica fueron iguales a los de total cobertura, pero con menores tasas de autoanálisis (68.0 vs. 74.8%). Existieron diferencias entre aquellas instituciones con libre acceso y aquellas con cita previa pues estas tuvieron menores niveles de HbA1c, microalbuminuria y TA.
Hubo mayor adherencia al tratamiento en fármacos antidiabéticos, antihipertensivos o hipolipemiantes en aquellos que la prescripción se hizo via mail -electrónica?- que directa.
Muchos datos relacionados a condiciones sociales, de edad, sexo, raza y condición social o económicas que da cuenta de las desigualdades sociales como condicionantes de la salud
Limitaciones de este tipo de estudios se encuentran en que determinan resultados intermedios que pueden variar con facilidad con el tiempo.
Se concluye que el TRIAD demuestra que integrar en los distintos sistemas de salud estratégias de manejo de la diabetes mediante la implementacion de incentivos económicos es capaz de aumentar los niveles de calidad, aunque no siempre incrementan los resultados intermedios. Esta disparidad entre la mejora del proceso asistencial y los resultados ha sido mostrada en ocasiones, de tal modo que nos enseña que se debe mejorar el proceso que tenga una relación directa con los objetivos esperados (por ejemplo, utilización de estatinas, IECAS, control metabólico…). También la influencia del tipo de aseguramiento, total o parcial -copago- tiene en las actividades preventivas, sería de una cierta importancia. Se destaca el tema de que los jóvenes que son un colectivo sobre los que se debería intervenir más intensamente, justamente son los que menos se benefician de los distintos sistemas. Y, por último, de como un solo sistema, sin discriminar al tipo de población al que va dirigido puede aumentar las desigualdades en la atención.

**The Triad study group. Health Systems, Patients Factors, and Quality of Care for Diabetes. A synthesis of findings from the TRIAD Study. Diabetes care, volume 33, number 4, april 2010

El liraglutide se impone a la sitagliptina

El liraglutide se impone a la sitagliptina
Se trata de un estudio patrocinado por el laboratorio que comercializa una de las molécula que compara la eficacia de dos fármacos relacionados con el sistema de incretinas, un análogo del GLP-1 y un inhibidor de los DPP-4, algo que hasta el momento no es frecuente. Así se compara la eficacia del liraglutide con la sitagliptina durante 26 semanas en pacientes que no habían sido controlados con la metformina a dosis máximas.
Es un estudio multicéntrico realizado en 11 países (158 centros) entre Junio del 2008 y junio del 2009, sobre pacientes con edad entre 18-80 años con HbA1c entre 7.5-10% y un IMC inferior a 45, y que estaban en tratamiento con metformina (1500 mg/d) durante 3 meses. Los paciente fueron aleatorizados a recibir uno u otro medicamento (1,2 o 1,8 mg subcutánea de liraglutide, o 100 mg via oral de sitagliptina), obviamente sin posible ciego.
El objetivo primario fue el cambio sufrido en la HbA1c a las 26 semana en ambos grupos; y el secundario, la proporción de individuos que alcanzaron una HbA1c menor a 7% o a 6,5%, el nivel de la glucosa basal y postprandial, la función betapancreática, los lípidos, los marcadores de riesgo cardiovascular ( proteína c reactiva, plasminógeno..), la tension arterial, la frecuencia cardíaca, etc.
De los 1302 pacientes captados, a 665 se les aleatorizó el tratamiento, liraglutide de 1,2 mg (n=225), de 1,8 mg (n=221), y la sitagliptina (n=219); encontrándose que las reducciones de la HbA1c fueron superiores en el liraglutide tanto a dosis de 1,2 como de 1,8 mg que la sitagliptina, siendo –1,50% (95% CI –1,63 a –1,37) en liraglutide 1,8 mg, y de –1,24% (–1,37 a–1,11) en el de 1,2 mg , frente a –0,90% (–1,03 a –0,77) en la sitagliptina. De la misma forma, la glucosa basal fue inferior con liraglutide que con sitagliptina, pero no pudo demostrarse los mismo en la glucemia postprandial. La pérdida de peso fue superior en el grupo del liraglutide que en el de la sitagliptina; –3,38 kg (95% CI –3,91 a –2,84) en liraglutide 1,8 mg; –2,86 kg (–3,39 a –2,32) en el liraglutide 1,2 mg, y –0,96 kg (–1,50 a –0,42) en la sitagliptina. En cuanto a la preservación de la función de la célula betapancreática calculada por HOMA, péptido -C, ratio proinsulina/insulina también el liraglutide salió mejor parado.
Ambos medicamentos redujeron la tensión tanto sistólica como diastólica (más con sitagliptina). En cuanto a efectos secundarios, los gastrointestinales (nauseas) fueron mayores con el liraglutide y las infecciones en igual proporción en ambos grupos. No se detectaron pancreatitis en este estudio como si se habían detectado en otros estudios con liraglutide (LEAD).
Cabe destacar que la importancia del estudio se encuentra en que compara dos fármacos de un mismo grupo terapéutico, si bien es cierto que la distinta modo de administración impidió el ciego del estudio con lo que pudieran existir sesgos en ambas ramas. Aún así, los resultados confirman los datos previos que se tenían de ambas moléculas y de estudios realizados con otro análogo GLP-1 exenatide. Por otro lado la participación del laboratorio no fue testimonial (estudio independiente sufragado) si no que participó en el diseño, captación de datos y análisis.
Según queda claro en este y otros estudios el grupo de los análogos GLP-1 y concretamente el liraglutide seria superior a la sitagliptina en la reducción de la HbA1c, pero a costa de mayores efectos secundarios (nauseas) e incomodidades (inyectable)

***Richard E Pratley, Michael Nauck, Timothy Bailey, Eduard Montanya, Robert Cuddihy, Sebastiano Filetti, Anne Bloch Thomsen, Rie Elvang Søndergaard, Melanie Davies, for the 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010; 375: 1447–56

***André J Scheen, Régis P Radermecker .Addition of incretin therapy to metformin in type 2 diabetes. www.thelancet.com Vol 375 April 24, 2010

¿Qué papel tiene la variabilidad glucémica en las complicaciones del diabético?

Es una pregunta importante no aclarada actuamente. Tal vez por ello recibí de un compañero este artículo de hace algo más de un año (enero 2009) pero que no ha perdido un ápice de actualidad. ¿Que relación existe entre la fluctuación glucémica y el riesgo de complicaciones en el diabético?
El complicado tema de la variabilidad glucémica como factor de riesgo de complicaciones. ¿Qué implicación tiene la “ tríada glucémica”, o sea la glucosa basal (FPG), la glucemia postprandial (PPG) o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en las complicaciones del diabético, y todo ello enmarcado en el amplio tema de la variabilidad glucémica?. ¿Qué corresponde a cada uno y que grado de interacción existe entre todos ellos?. Un tema extremadamente complicado que Zaccardi et al exponen admirablemente pero que no llegan a contestar del todo con las evidencias actuales.
Señala el artículo que si se da la situación que la FPG está elevada y la PPG se encuentran cerca de la normalidad, lo normal es que la insulinosensibilidad sea normal en los músculos y pero que se encuentre alterada en el hígado, de tal modo que existirá una primera fase donde la secreción insulinica que se encuentre descendida, y una fase tardía (a los 60-120 m) que sea normal, o lo que es lo mismo, que la TTOG sea normal. Dicho esto, es conocido por todos nosotros la implicación de la FPG en las complicaciones micro y aunque en menor grado, en las macrovasculares,.
Si la PPG está elevada la causa se suele encontrar más que en una sensibilidad insulinica hepática que es normal o ligeramente descendida, en una alteración de la sensibilidad insulínica muscular lo que se traduce en una afectación de las fase tardía de la secreción insulínica, lo que condiciona una prolongada hiperglucemia tras la sobrecarga de glucosa. Son varios los estudios a este respecto y concretamente el Diabetes Epidemiological Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE), que mostraron el valor predictivo del PPG en riesgo cardiovascular. El (STOP)-NIDDM y otros mostraron sus beneficios con la acarbosa por incidir en este nivel. Y es que a mayor PPG mas se incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular para un mismo valor de HbA1c. A nivel microvascular la influencia del la PPG mostró su asociación con la retinopatía pero no suficientemente con la nefropatía en el Kumamoto Study.
La HbA1c, ya la hemos comentado ampliamente, sirve para evaluar la glucemia media dentro de las 12-16 semanas anteriores, y desde los años 80 ha sido considerada como la prueba ‘gold standard’ en el control glucémico de los diabéticos al asociarse su descenso con reducciones de las complicaciones (UKPDS, DCCT), fijándose el umbral del 7% en la mayoría de guías. La correlación entre la HbA1c y los niveles de glucemia media fueron establecidos con el trabajo de Nathan et al (Diabetología 2007;50) y más recientemente en el estudio ADAG (no citado en el texto, al ser su redacción probablemente anterior)
Y tras esta tríada glucémica despunta el tema de la variabilidad de la glucemia como un factor que suele estar más aumentado en los individuos de los grupos de tratamiento convencional que en los de control intensivo en los estudios, y que al generar mayor estrés oxidativo y alteración endotelial es causa de daño vascular. Al contrario de lo que uno pensaría los índices de la variabilidad glucémica no tienen en cuenta al autocontrol glucémico al entender que este puede falsear fluctuación glucemica real, no así en cambio de los sistemas de monitorización continua (CGMS). De todos los índices el índice MAGE, consideran en el artículo, sería el ‘gold standard” para mesuar la variabilidad glucémica, con todo se hacen eco de que es difícil relacionar esta con las complicaciones a lo largo del tiempo (3-5 años), pues aún así, en su definición intervendrían aspectos como los intervalos, y la velocidad de las fluctuaciones glicémicas… Se ha correlacionado la CGMS con la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) y de la tensión arterial (TA) entre otros.
Se concluye que los valores de PPG, FPG y de HbA1c se comportan como valores de riesgo independientes de complicaciones (el cubo de riesgo). Diabéticos con los mismos valores de tríada glucémica tienen el mismo riesgo global pero sus fluctuaciones glucémicas pueden ser distintas y condicionar distintas hipótesis de modelos de riesgo (tríada glucémica+variabilidad glucémica). En fin, un tema enrevesado donde los haya, dentro del complicado mundo del riesgo generado por la hiperglucemia.

****Francesco Zaccardi* Dario Pitocco Giovanni Ghirlanda .Glycemic risk factors of diabetic vascular complications: the role of glycemic variability. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 199–207.

**Nathan DM, Turgeon H, Regan S. Relationship between glycated haemoglobin levels and mean glucose levels over time. Diabetologia 2007; 50(11): 2239–2244.

¿Qué es más eficaz en la asociación con la metformina?

Es conocido que con el tiempo todos los diabéticos tipo 2 utilizan tratamiento combinado, para ello, según las guías de práctica clínica, a la metformina se le puede asociar prácticamente cualquier antidiabético incluso la insulina. Por tanto, la eficacia de cada medicamento en asociación con la metformina -a dosis máximas, de al menos 1500 mg-, sus efectos secundarios (ganancia de peso, hipoglucemias…) es un tema que preocupa.
Para ello, en enero de 2010 se hizo una selección de la literatura más relevante al respecto en MEDLINE (desde enero 1950) y en la Cochrane mediante la palabras “metformin” y términos como type 2DM(type 2 diabetes mellitus, T2DM, noninsulin dependent diabetes, NIDDM) o glycated hemoglobin A1c (glycosylated hemoglobin, hemoglobin A1c, HbA1c,A1c), seleccionando aquellos trabajos que fueran ensayos clínicos aleatorizados -RCT- y que compararan antidiabéticos orales (con o sin su asociación con metformina), con placebo, que duraran al menos 3 meses, y en los que el objetivo final fuera mantener una HbA1c inferior del 7%.
De los 410 localizados solo se identificaron 45, de los que solo 27 RCT cumplían los criterios de inclusión. Estos 27 comprendían 11,198 individuos entre 53-62 años, con 75% de varones, y una duración media de tratamiento de 32 (12-52) semanas. Se observó que cualquier antidiabético oral, solo o en combinación, era capaz de producir reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c comparadas con placebo. En el tratamiento combinado se observó una reducción en las sulfonilureas –SU- de 0.79% ; IC 95%, 0.62%-0.97%, en las glinidas del 0.65% CI 95%, 0.36%-0.97%, en las thiazolidinedionas de 0.85% IC 95%, 0.66%-1.08%, en los inhibidores de las alfa-glucosidasas –AGIs- 0.64% IC 95% 0.26%-1.03%, los inhibidores de las DPP-4 del 0.78% CI 95%, 0.64%-0.93%, y por último en los análogos de los GLP-1 una reducción del 0.97% CI 95%, 0.65%-1.30%, en la reducción de la HbA1c y en comparación con el placebo.
Tanto las sulfonilureas, glinidas como las thiazolidinedionas en tratamiento combinado se asociaron con aumento de peso en comparación con placebo, con ganancias de al menos, 2,06 kg en SU, 1,77 kg en glinidas, y 2,08 Kg en glitazonas. No se afecto el peso en los AGIs, inhibidores de los DPP-4; y en los análogos GLP-1 hubo una pérdida de peso (-1,75 kg)
En cuanto a las hipoglucemias fueron mayores en las SU (RR, 4.57; CI 95% 2.11-11.45) y en las glinidas (RR, 7.50; CI 95%, 2.12-41.52) comparadas con placebo, pero no se observaron ni en la glitazonas, inhibidores de los DPP-4, AGIs, ni análogos de los GLP-1.
Con todo ello se intenta demostrar que en tratamiento combinado a partir de metformina todas las combinaciones tiene una eficacia parecida, reducciones de la HbA1c entre 0.64%-0.97% en comparación con placebo, no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas.
Personalmente, teniendo en cuenta la heterogenidad de las poblaciones incluidas, la duración de cada uno de los estudios incluidos, este metaanálisis tiene el valor de la validez externa, es decir de la posible aplicabilidad a lo que hacemos diariamente, pues nos permite conocer la eficacia de los diferentes antidiabéticos orales en el segundo escalón, a partir que su asociación a la metformina. Por lo que se ve todos son igualmente de eficaces, y aunque existen diferencias en el aumento de peso en alguna moléculas no podemos decir que sean excesivamente relevantes o que distingan a las glitazonas del resto de las moléculas. En cuanto a las hipoglucemias solo se manifiestan en las SU y las glinidas (RR entre 4.57-7.50), y sorprendentemente más en estas últimas.

***Olivia J. Phung; Jennifer M. Scholle; Mehak Talwar; et al. Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. JAMA. 2010;303(14):1410-1418 (doi:10.1001/jama.2010.405)

¿A que edad es más costefectivo empezar las actividades de cribaje de la diabetes 2?

Al parecer es un pregunta no contestada con los datos actuales. No existen suficientes estudios de calidad para sacar conclusiones, de modo que los investigadores de este trabajo se propusieron diseñar un estudio simulado en base a un modelo matemático fiable y validado con ensayos clínicos reales -Modelo Arquímedes. Un modelo que calculara la costefectividad de las distintas estrategias preventivas con las que detectar nuevos casos de DM2 frente a aquellos detectados en el momento que aparecen los síntomas.
Realmente es muy interesante la pregunta porque la DM2 es fuente de morbimortalidad que puede ser prevenible si se empieza actuar sobre ella antes de que esta de la cara. Un período donde la arteriosclerosis precoz existe pero clínicamente no da la cara o en la que la diabetes a pesar de presentar glucemias ya manifiestas es desconocida por el paciente y el médico.
Se trata de un modelo integrado a base de distintas ecuaciones que representarían el comportamiento fisiopatológico normal de las diversas complicaciones relacionadas con la diabetes, identificando las pruebas diagnósticas, tratamientos, cuidados, procedimientos, contactos con el sistema sanitario… y sus costes. Para ello se aplican datos ficticios en datos demográficos reales (edad, sexo, hábito tabáquico, tensión arterial, síntomas, medicaciones…) en 325,000 no diabéticos de 30 años de la encuesta de la National Health and Nutrition Examination Surveys 1999–2004, simulando con ello una población real de EEUU, a los que se aplican 8 estrategias de cribaje distintas. Todas ellas se confrontaban con aquellas realizada a individuos en los que se simulaba una diabetes 2 diagnosticada clínicamente. El tipo de abordaje terapéutico de la DM2 o de la HTA, dislipemia… fue siguiendo las distintas guías actuales hasta la edad de los 50 años o la muerte -simulada- de los individuos. Los resultados simulados (incidencia de DM2, IAM, amputaciones, ceguera, insuficiencia renal terminal…) fueron evaluados en relación a sus costes (medicación, visitas, ..según baremo actual de Medicare) y se les calcularon los años ajustados por calidad (QALYs)
Se observa con la aplicación de estas estrategias en individuos no diabéticos que se reducen los tiempos de espera antes de que aparezcan los síntomas, se reducen las tasas de IAM (3-9 eventos menos por 1000 personas cribadas), pero no las de AVC (0-1 por cada 1000). Se previenen muertes simuladas (2-5 por mil personas).
En general, todas las estrategias tuvieron reducciones parecidas en prevención de ceguera, o de amputaciones, pero no tuvieron efecto en enfermedad renal terminal. El cribaje añadía mayor número de QALYs que el no realizarlo (p<0,000, para cualquier estrategia), y mayor cuanto más joven es el paciente. Se recomienda a la luz de estos datos empezar el cribaje de la diabetes entre los 30 y 45 años y cada 3-5 años pues se muestra costeefectivo y previenen distintas complicacioines relacionadas con la diabetes.
Existe un editorial ad hoc en el mismo número que encuadra perfectamente el tema en el contexto actual donde el cribaje no deja de ser una actividad a realizar en individuos de riesgo y donde las razas y coste según sistemas sanitarios podrían influir en los resultados. Lo compara para ello con otro estudio de costefectividad publicado el ADDITION study realizado en Europa (Dinamarca, UK y Noruega) y publicado en Diabetología en 2008 en las que muestra las diferencias con el modelo de Aquímedes utilizado por Kahn et al en cuanto a la calidad de vida del diabético.

****Richard Kahn, Peter Alperin, David Eddy, Knut Borch-Johnsen, John Buse, Justin Feigelman, Edward Gregg, Rury R Holman, M Sue Kirkman, Michael Stern, Jaakko Tuomilehto, Nick J Wareham. Age at initiation and frequency of screening to detect type 2 diabetes: a cost-eff ectiveness analysis. Lancet. 2010 Apr 17;375(9723):1365-74

*****Guy Rutten. Screening for type 2 diabetes—where are we now?. The Lancet 2010

***Sandbaek A, Griffin SJ, Rutten G, et al. Stepwise screening for diabetes identiﬁ es people with high but modiﬁ able coronary heart disease risk: the ADDITION study. Diabetologia 2008; 51: 1127–34.